為全面落實長三角一體化發(fā)展國家戰(zhàn)略，推進醫(yī)療器械審評標準區(qū)域統(tǒng)一，在《長三角區(qū)域醫(yī)療器械技術審評合作協(xié)議》框架下，上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心、江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評中心、浙江省醫(yī)療器械審評中心、安徽省藥品審評查驗中心共同組織制定了重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料技術審評要點，一起來看具體內容。

江浙滬皖長三角區(qū)域重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料技術審評要點

本審評要點旨在指導注冊申請人對重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。本審評要點系對重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品的一般要求，應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，查看申請人是否闡述理由并提交相應的依據(jù)。本審評要點未涵蓋的產(chǎn)品特殊性能要求，查看申請人是否依據(jù)產(chǎn)品特性進行了充分研究并提交相關注冊申報資料。

本審評要點是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本審評要點。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本審評要點是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，相關內容也將適時進行調整。

一、要點適用范圍

本要點適用于按第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白的創(chuàng)面敷料，其結構組成中含有重組膠原蛋白成分(不包括動物組織提取的膠原蛋白成分)，用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護理。

產(chǎn)品通常為凝膠、液體、敷貼、膏狀等型式，包括一次性使用的產(chǎn)品和開封后多次使用的產(chǎn)品，以無菌形式或非無菌形式提供。產(chǎn)品中所含成分不具有藥理學作用，不可被人體吸收。對產(chǎn)品分類和屬性不明確的，需申請產(chǎn)品的分類和屬性界定。

二、注冊審查要點

(一)監(jiān)管信息

1.申請表

1.1產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應符合<<醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則>>等相關法規(guī)、規(guī)范性文件的要求。產(chǎn)品名稱的材料部分統(tǒng)一為"重組膠原蛋白"，如重組膠原蛋白凝膠敷料、重組膠原蛋白創(chuàng)面敷貼等。除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結構特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益，產(chǎn)品名稱不區(qū)分具體材料特征。

1.2管理類別、分類編碼

根據(jù)<<重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則>>相關規(guī)定，若申報產(chǎn)品中含有的重組膠原蛋白(不包括動物組織提取的膠原蛋白成分)等成分不具有藥理學作用，不可被人體吸收且用于非慢性創(chuàng)面，按第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為14-10。根據(jù)已上市產(chǎn)品的不同型式以及<<醫(yī)療器械分類目錄>>的相關描述，二級產(chǎn)品類別主要包含:-01創(chuàng)面敷貼、-04凝膠敷料、-08液體、膏狀敷料等。該指導原則同樣適用于與<<醫(yī)療器械分類目錄>>相關描述一致，但以非無菌形式提供的創(chuàng)面敷貼、凝膠敷料、液體、膏狀敷料類產(chǎn)品。其他14-10項下的含重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品如粉末敷料、纖維敷料等可參考本要點適用部分。

1.3注冊單元劃分

申報產(chǎn)品的注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)，同時應滿足<<醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則>>相關要求。例如:

1.3.1所含成分不同的產(chǎn)品，應劃分為不同的注冊單元。

1.3.2主要組成成分相同但配比不同，存在差異而影響產(chǎn)品安全有效性時，建議劃分為不同的注冊單元。

1.3.3主要組成成分和配比相同，包裝材質不同(包裝對產(chǎn)品性能無影響)時，如西林瓶、塑料瓶、噴瓶可劃分為同一個注冊單元。

1.3.4申報產(chǎn)品因不同滅菌方式導致產(chǎn)品性能不同的，應劃分為不同的注冊單元。

1.3.5申報產(chǎn)品因是否無菌提供影響產(chǎn)品的預期用途時，應劃分為不同注冊單元。

1.4結構及組成

結構及組成中組分名稱應規(guī)范。產(chǎn)品所含成分可能涉及很多種類，但所含成分不應具有藥理學作用，不可被人體吸收。產(chǎn)品結構及組成原則上不體現(xiàn)重組膠原蛋白原材料的結構特征、氨基酸序列等相關信息(除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結構特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益)。

2.產(chǎn)品列表

應明確列出擬申報產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結構及組成、附件，以及每個規(guī)格型號的標識和描述說明。建議以表格形式列出。

(二)綜述資料

1.產(chǎn)品描述

1.1工作原理

重組膠原蛋白采用重組DNA技術,對編碼所需人膠原蛋白質的基因進行遺傳操作和(或)修飾,利用質粒或病毒載體將目的基因帶入適當?shù)乃拗骷毎?表達并翻譯成膠原蛋白或類似膠原蛋白的多肽，經(jīng)過提取和純化等步驟制備而成。

應描述申報產(chǎn)品的工作原理。對于14-10項下不同重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品,應結合申報產(chǎn)品的性狀特點明確產(chǎn)品的工作原理情況，如分類編碼為14-10-08的產(chǎn)品工作原理可以表述為:"通過在創(chuàng)面表面形成保護層，起物理屏障作用。用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護理。"。

1.2結構組成

申報產(chǎn)品含重組膠原蛋白成分、成膜成分或高分子增稠成分、保濕潤滑成分、調節(jié)劑、乳化劑、防腐成分、緩沖劑、溶劑、基質載體等。產(chǎn)品中除重組膠原蛋白外，其他常見的組成成分有:聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、丙二醇、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺、油酸山梨坦(司盤80)、鯨蠟硬脂醇、尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉、苯氧乙醇、羥苯甲酯、醋酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、注射用水、純化水、無紡布貼等。產(chǎn)品通常為凝膠、液體、敷貼、膏狀等型式，一次性使用或開封后多次使用，無菌形式或非無菌形式提供。

應列明產(chǎn)品組成成分、組分比例、各組分作用、包材種類以及符合的標準。創(chuàng)面敷貼還應明確基質載體種類，如無紡布、蠶絲布等。此外還應明確所含成分不具有藥理學作用，不可被人體吸收。

1.3型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的申報產(chǎn)品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各

種型號規(guī)格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征和技術參數(shù)等內容。應清晰、準確表述產(chǎn)品的全部型號/規(guī)格，型號/規(guī)格可以以裝量或尺寸等形式表述，例如:5mL、10g、15mL/瓶、20g/支、25g/貼等，不得出現(xiàn)"依據(jù)客戶需求可提供定制型號"。不得出現(xiàn)誤導或超出申報產(chǎn)品描述以及預期用途范疇的表述內容。

1.4包裝說明

說明申報產(chǎn)品組成的包裝信息，以無菌形式提供的醫(yī)療器械，應當說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息;以非無菌形式提供的醫(yī)療器械，應當說明保持其微生物指標的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

1.5研發(fā)歷程

闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品(如有)，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

1.6與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品(如有)在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式、適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍和禁忌證

2.1適用范圍

2.1.1應結合申報產(chǎn)品的二級產(chǎn)品類別描述申報產(chǎn)品的適用范圍，如:二級產(chǎn)品類別為08的產(chǎn)品可描述為"通過在創(chuàng)面形成

保護層，起物理屏障作用，用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護理"。如產(chǎn)品宣稱其他的適用范圍，應確保宣稱的適用范圍屬于二類醫(yī)療器械的范疇，此外應與臨床評價范圍一致，并有充分的臨床證據(jù)支持。

2.1.2明確目標用戶及其操作或使用申報產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓。明確申報產(chǎn)品為一次性使用或開封后多次使用。如適用，明確與申報產(chǎn)品聯(lián)合使用實現(xiàn)預期用途的其他產(chǎn)品的詳細信息。

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

2.2預期使用環(huán)境

應明確申報產(chǎn)品使用場所要求，如醫(yī)療機構、家庭等，明確使用環(huán)境要求，如需要無菌/非無菌操作的非慢性創(chuàng)面護理等。

2.3適用人群

應詳述申報產(chǎn)品的適用人群。

2.4禁忌證

應說明申報產(chǎn)品臨床應用的禁忌證,應當明確說明申報產(chǎn)品不適宜應用的特定的人群或特定情況等信息，如:對原材料過敏者禁用，對不明確過敏者慎用等。如適用，通過風險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群(如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、過敏體質人群)，認為不推薦使用該產(chǎn)品，應當明確說明。

3.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，應當提交申報產(chǎn)品的下列資料:

3.1上市情況

截至提交注冊申請前，申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況。若申報產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)上市時有差異(如設計、標簽、技術參數(shù)等)，應當逐一描述。

3.2不良事件和召回

如適用，應當以列表形式分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間以及每一種情況下申請人采取的處理和解決方案，包括主動控制產(chǎn)品風險的措施，向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測技術機構報告的情況，相關部門的調查處理情況等進行描述。同時，應當對上述不良事件、召回進行分析評價，闡明不良事件、召回發(fā)生的原因并對其安全性、有效性的影響予以說明。若不良事件、召回數(shù)量大，應當根據(jù)事件類型總結每個類型涉及的數(shù)量。

3.3銷售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報產(chǎn)品近五年在各國家(地區(qū))銷售數(shù)量的總結，按以下方式提供在各國家(地區(qū))的不良事件、召回比率，并進行比率計算關鍵分析。

如:不良事件發(fā)生率一不良事件數(shù)量-銷售數(shù)量x100%，召回發(fā)生率一召回數(shù)量銷售數(shù)量x100%。發(fā)生率可以采用每使用患者年或每使用進行計算，申請人應當描述發(fā)生率計算方法。

(三)非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

應依據(jù)GB/T42062提供產(chǎn)品風險管理報告。注冊申請人應重點說明:申報產(chǎn)品的研制階段已對有關可能的危害及產(chǎn)生的風險進行了估計和評價，針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施。產(chǎn)品性能測試對上述措施的有效性進行了部分驗證，達到了通用和專用標準的要求。注冊申請人對所有剩余風險進行了評價，全部達到可接受的水平。產(chǎn)品風險分析資料應為注冊申請人關于產(chǎn)品安全性的承諾提供支持。應對申報產(chǎn)品的可能危害進行判定并列出清單(見附件1)。

參照<<醫(yī)療器械可用性工程注冊審查指導原則>>提交產(chǎn)品使用錯誤評估報告。若前期已開展可用性工程工作，亦可提交可用性工程研究報告，用于替代使用錯誤評估報告。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明申報產(chǎn)品符合<<醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單>>各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于<<醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單>>中不適用的各項要求，應當說明理由。

表格第4列應當明確證明該醫(yī)療器械符合安全有效基本要求的方法，通?？刹扇∠铝蟹椒ㄗC明符合基本要求:

(1)符合已發(fā)布的醫(yī)療器械部門規(guī)章、規(guī)范性文件。

(2)符合醫(yī)療器械相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準。

(3)符合普遍接受的測試方法。

(4)符合企業(yè)自定的方法。

(5)與已批準上市的同類產(chǎn)品的比較。

(6)臨床評價。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應明確其在申報資料中的具體位置。例如:3.5注冊檢驗報告;5.2說明書條款4.2。對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。

3.產(chǎn)品技術要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求的制定應符合<<醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則>>及相關法規(guī)要求。產(chǎn)品技術要求中明確產(chǎn)品組成成分、含量等信息(可以附錄形式列明)。

本條款給出需要考慮的產(chǎn)品主要技術指標，如有其他指標，建議注冊申請人結合適用標準、產(chǎn)品設計特點及臨床應用進行制定。注冊申請人如不采用的條款(包括國家標準、行業(yè)標準要求)，應當說明理由。

3.1.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

應說明申報產(chǎn)品的型號/規(guī)格，明確產(chǎn)品型號/規(guī)格的劃分說明。

3.1.2性能指標

申報產(chǎn)品的性能指標建議包含以下幾點(包括但不限于此):外觀、裝量(或尺寸、質量)、重組膠原蛋白的鑒別、重組膠原

蛋白的含量、粘度/黏度(如適用)、化學性能(如酸堿度、重金屬等)、無菌(或微生物指標)，如有配合使用的附件(如噴瓶、滴管、給藥器等)應制定相應要求等。

注冊申請人如宣稱其他技術參數(shù)和功能，應在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定。凝膠類、液體類產(chǎn)品除上述指標外應參照<<液體敷料產(chǎn)品注冊技術審查指導原則>><<凝膠敷料產(chǎn)品注冊技術審查指導原則>>考慮產(chǎn)品的相關指標;敷貼類產(chǎn)品除上述指標外應考慮產(chǎn)品基材相應要求。凍干粉型產(chǎn)品若使用時需復配成液體敷料，應分別制定復配前后產(chǎn)品的性能指標，復配成液體敷料后指標也應符合<<液體敷料產(chǎn)品注冊技術審查指導原則>>中要求。對于同時含有重組膠原蛋白、透明質酸鈉成分的產(chǎn)品也還考慮執(zhí)行<<醫(yī)用透明質酸鈉創(chuàng)面敷料注冊審查指導原則>>及相應標準中要求。

3.1.3檢驗方法

申報產(chǎn)品的檢驗方法應根據(jù)性能指標制定,優(yōu)先采用已頒布的標準或公認的檢驗方法，如YY/T1947<<重組膠原蛋白敷料>>、YY/T0471<<接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法>>系列行業(yè)標準、<<中華人民共和國藥典>>等。

考慮到產(chǎn)品的成分、配比可能對檢驗結果產(chǎn)生影響，因此產(chǎn)品技術要求中采用的具體檢驗方法應經(jīng)過驗證，以保證檢驗結果的可靠性。重組膠原蛋白的鑒別和含量的檢驗方法，應結合產(chǎn)品實際情況，采用適宜的方法。

若使用凱氏定氮法進行重組膠原蛋白含量檢驗，應排除非蛋白氮的干擾，并注明重組膠原蛋白含量計算的氮轉換系數(shù)。

由于黏度的測量與測量條件關系極大，建議按GB/T10247附錄E的e)f)標注環(huán)境溫度和試驗溫度，黏度計的類型、名稱、編號及固有誤差。此外毛細管黏度計應注明內徑;落球黏度計應注明球的直徑;旋轉黏度計應注明測量系統(tǒng)名稱、代號及試樣用量。

3.2產(chǎn)品檢驗報告

可提交注冊申請人出具的自檢報告或委托有資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告。若提交自檢報告，應按照<<醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定>>的要求提供相關資料。

3.3同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則及示例同一注冊單元中所檢驗產(chǎn)品應能夠代表注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性。代表產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝、技術結構、性能指標和預期用途等資料，說明其能夠代表注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。必要時提交不同型號規(guī)格產(chǎn)品的差異性檢測報告。

如非無菌提供的液體敷料類產(chǎn)品，西林瓶包裝的產(chǎn)品和噴瓶包裝的產(chǎn)品的重金屬、微生物等指標應該分別進行檢驗。

4.研究資料

根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，各項研究可通過實驗室研究、

模型研究、文獻研究等方式開展，一般應當包含研究方案、研究報告。采用建模研究的，應當提供產(chǎn)品建模研究資料。

4.1原材料控制

說明原材料的的功能特點或選擇依據(jù),明確產(chǎn)品的起始材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始材料至終產(chǎn)品所需全部材料(包括添加劑、助劑等)的基本信息，如部件、化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、供應商、生產(chǎn)商、符合的標準等。產(chǎn)品組成材料可以列表的形式提供。若產(chǎn)品組成材料為混合物的，應明確各組分及其比例。

原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質量，應提供所用原材料的質量控制標準和檢驗驗證報告，包括主要原材料的鑒別報告。

對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于符合預期用途的相關研究資料。

4.2性能研究

應當提供產(chǎn)品化學/材料表征、物理、性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)、設計輸入來源以及臨床意義,所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。如適用的國家標準、行業(yè)標準中有不采納的條款，應將不采納的條款及其理由予以闡明。

如有配合使用的附件(如噴瓶、滴管、給藥器等)應制定相應要求，考慮附件與產(chǎn)品的適宜性等。

若使用凱氏定氮法進行重組膠原蛋白含量檢驗，應提供氮轉

換系數(shù)的確定過程。

4.3生物學特性研究

按照GB/T16886.1<<醫(yī)療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗>><<關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知>>要求開展生物相容性評價，資料應當包括:

4.3.1描述產(chǎn)品所用材料及與患者接觸性質，設計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物(包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物)、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關信息。

4.3.2描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學信息并考慮材料表征(如適用)，如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學風險，應當進行評價。

4.3.3生物學評價的策略、依據(jù)和方法。

4.3.4已有數(shù)據(jù)和結果的評價。

4.3.5選擇或豁免生物學試驗的理由和論證。

4.3.6完成生物學評價所需的其他數(shù)據(jù)。

申報產(chǎn)品接觸使用者的非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚,屬于表面接觸器械，接觸時間結合產(chǎn)品的使用方法確定。申請人如進行生物學試驗，應按GB/T16886.1選擇適用的試驗項目，試驗項目的選擇應結合產(chǎn)品預期接觸的部位以及產(chǎn)品累計使用的接觸時間，根據(jù)現(xiàn)行版GB/T16886.1確定評價終點并開展生物學評價，應考慮細胞毒性、致敏反應、皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性項目等。說明書中規(guī)定的最長使用時間不應超出生物學評價時確定的累計接觸時間。液體產(chǎn)品如通過生物相容性試驗進行生物學評價，各項生物相容性試驗需采用樣品原液進行。申請人如開展申報產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的等同性比較的生物相容性評價，應按照<<醫(yī)療器械生物學評價和審查指南>>，提供資料證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品具有等同性。

4.4滅菌(除菌)工藝研究(如適用)

以無菌形式提供的產(chǎn)品，應提交產(chǎn)品包裝及滅菌(除菌)方法選擇的依據(jù),經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制。應考慮選用的滅菌(除菌)工藝是否會對重組膠原蛋白產(chǎn)生影響。注冊申請人應開展以下方面的研究:

4.4.1產(chǎn)品與滅菌(除菌)過程的適應性:應考察滅菌(除菌)方法等工藝過程對于產(chǎn)品的影響。

4.4.2包裝與滅菌(除菌)過程的適應性。

4.4.3如適用，應明確滅菌工藝(方法和參數(shù))和無菌保證水平(SAL)，無菌保證水平(SAL)應達到10-6，提供滅菌確認報告?？筛鶕?jù)適用情況選擇滅菌方式:

如采用濕熱滅菌，參照GB18278.1標準的要求開展研究;

如采用輻射滅菌，參照GB18280.1、GB18280.2、GB/T18280.3等標準的要求開展研究。

4.4.4若申報產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝，需提供依據(jù)及不能耐受的驗證資料。

如適用，應明確采用的除菌工藝，如過濾除菌等。應明確除菌工藝(方法和參數(shù))和保證水平，提供確認報告。

4.5穩(wěn)定性研究

4.5.1貨架有效期

應提供貨架有效期研究資料，證明在貨架有效期內，產(chǎn)品可以保持性能功能滿足使用要求。注冊申請人需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。實時穩(wěn)定性試驗結果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。

對于非無菌形式提供的產(chǎn)品，開封后可以多次使用時，應對其開封后穩(wěn)定性進行研究。為確認產(chǎn)品開封后，在實際使用環(huán)境下，經(jīng)過一段時期仍然能夠滿足使用要求的最長存放時間，建議通過分析評價后選擇合適的檢測項目(如微生物指標等)，提供研究報告。

產(chǎn)品以無菌和非無菌兩種形式提供時，應分別進行有效期的研究。對于同一注冊單元內不同型號產(chǎn)品包裝存在差異的(如同時包含西林瓶和PET瓶包裝)，還應考慮微生物屏障的差異，對于可能存在差異的，應分別驗證。

4.5.2包裝研究

應提供包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸貯存條件下，運輸和貯存過程中的環(huán)境條件(例如:震動、振動、溫度、

濕度、光線的波動)不會對產(chǎn)品的性能造成不利影響。

注冊申請人應提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的驗證資料。對于在加速穩(wěn)定性試驗中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速穩(wěn)定性試驗研究其包裝的情況，應以實時穩(wěn)定性試驗進行驗證。

包裝研究資料應包括封口試驗以及包裝材料對滅菌的適應性研究?？梢罁?jù)GB/T19633系列標準對包裝進行分析研究和評價。

4.6證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

重組膠原蛋白是否能被吸收直接影響產(chǎn)品類別,按照二類醫(yī)療器械申報的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品應提供申報產(chǎn)品不可被人體吸收的相關研究資料。如選擇或設計可以模擬臨床使用方式的試驗。

應提供申報產(chǎn)品中重組膠原蛋白成分的質量控制相關資料。建議參照YY/T1849標準、YY/T1888以及其他相關標準的要求(如今后有適用的其他標準發(fā)布，應參照執(zhí)行)，提供原材料相關質控資料。

申報產(chǎn)品如宣稱形成物理阻隔的保護層或具有成膜效果，應提供適用于申報產(chǎn)品的成膜性研究測試資料。

對于申報產(chǎn)品組成成分中含有防腐劑的，需提交所添加防腐劑種類在其添加量下不發(fā)揮抗菌作用的研究資料或其他相關支持性資料。

4.7其他資料

對于符合<<免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄>>的產(chǎn)品，注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品型式選擇對應的目錄產(chǎn)品免于進行臨床評價。如無菌形式提供的重組膠原蛋白凝膠、液體、敷貼、膏狀型產(chǎn)品等，符合<<免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄>>中相應產(chǎn)品的描述時，申報產(chǎn)品可按照<<列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術指導原則>>提供相應資料，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。

(四)臨床評價資料

對于不符合<<免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄>>的產(chǎn)品，應按照<<醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法>><<醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則>><<醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范>>等要求提交臨床評價資料。

1.同品種臨床評價路徑

在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照<<醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術指導原則>>進行境內已上市同品種產(chǎn)品的對比、分析、評價，并按照<<醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則>>要求的項目和格式出具評價報告。

2.臨床試驗路徑

臨床試驗需按照<<醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范>>開展，提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考<<醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則>>，根據(jù)注冊申請人宣稱的申報產(chǎn)品適用范圍開展。

(五)產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫應符合<<醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定>>、YY/T0466.1、YY/T1627和相關法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強制性標準的要求。說明書中關于產(chǎn)品性能特征的描述不應超過注冊申請人提交的研究資料及產(chǎn)品技術要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關描述。申報產(chǎn)品的說明書和標簽原則上不體現(xiàn)重組膠原蛋白原材料的結構特征、氨基酸序列等相關信息(除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結構特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益)。應注意以下內容:

1.產(chǎn)品的結構組成及性能指標應與產(chǎn)品技術要求內容一致。2.無菌形式提供的產(chǎn)品應當注明滅菌方式或除菌工藝、"無菌"等字樣或符號;非無菌形式提供的產(chǎn)品應當注明微生物指標、"不適用于無菌操作的非慢性創(chuàng)面護理"、"非無菌"字樣或符號，防止臨床誤操作。

3.注明產(chǎn)品組成成分，應有對材料過敏者禁止使用的提示。

4.使用前檢查包裝是否完好，如有破損，禁止使用。

5.應標明產(chǎn)品的貨架有效期，嚴禁使用超過貨架有效期的產(chǎn)品。

6.產(chǎn)品應注明建議使用時間和使用方法。如產(chǎn)品可多次使用，應當明確提示使用者該產(chǎn)品開封后應如何保存以及限定時間內使用完畢。說明書中規(guī)定的最長使用時間不應超出生物學評價時確定的累計接觸時間

7.使用中若有紅腫、疼痛或瘙癢等不適癥狀，請立即停止使

用并清洗干凈，必要時向醫(yī)生咨詢或及時就醫(yī)。

8.明確針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。如創(chuàng)面感染的患者不宜使用等。

(六)質量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質量體系程序信息以及質量管理體系核查文件等。確保產(chǎn)品和質量管理體系符合性的具體要求，重點關注產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求:

1.應關注生產(chǎn)工藝流程圖，以及生產(chǎn)制造和檢驗中的關鍵過程和特殊過程。

2.有多個研制、生產(chǎn)場地，應關注每個研制、生產(chǎn)場地的生產(chǎn)制造和檢驗等具體情況。

三、參考文件

[1]中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:國家藥監(jiān)局公告2021年第121號[Z].

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則:總局通告2017年第187號[Z].

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